Действия происходят осенью 2005 года, спустя год после событий Обитель Зла 4. В связи с неизвестной причиной, зомби появились в аэропорту США. Что приводит не к самым благим последствиям....

Спустя несколько лет после событий первой серии Наоми Армитаж и Росс Силибас живут размеренной семейной жизнью, воспитывая дочь Ёко. Для них это нелегко, так как многие люди против роботов, а точнее — данным им с человеком равных прав. Будучи занятой приготовлением торта по поводу дня рождения дочери, Наоми почувствовала предсмертные отгласы роботов, схожих с её моделью, что не могло её не заинтересовать. Отметив день рождения Ёко и дождавшись ночи, Армитаж отправляется на собственное...

К 2046 году человечество освоило Марс и превратило его в огромный город. Но освоение космоса застопорилось, развился социальный и экономический кризис. Большинство людей начали винить в своих бедах биороидов, искусственных созданий из металла и биологического материала. Они были созданы по образу и подобию людей, приняв на себя основную часть работ по освоению Марса. Однако теперь человечество всё меньше и меньше доверяет им — всё чаще и чаще происходят убийства. В таких непростых условиях...

Огромный мегаполис Метрополис раздирают социальные проблемы. Это мир, где роботы заменили людей во многих сферах производства. Это мир, где правят могущественные государственные корпорации. Это мир, полный предрассудков, насилия и беспорядков, которые растут с каждым днём. Детектив Бан Шунсаку вместе с племянником Кэничи прибывают в Метрополис для расследования дела доктора Лоутона, обвиняемого в торговле органами. Однако в лаборатории доктора детективы находят только девочку по имени Тима. Она...